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HIV研究迎来重要进展!今日《科学》揭示衣壳的重要作用

2020-10-13

  《科学》杂志今日发表了一篇关于HIV研究的重要论文。美国弗吉尼亚大学(University of Virginia)和犹他大学(University of Utah)的科学家们合作,构建了一个无细胞的体系,首次让HIV在体外依次完成逆转录和整合。通过这个无细胞的体系,科学家们得以更好地观察对于HIV感染而言至关重要的两个步骤。他们也发现病毒的衣壳(capsid)在这两个步骤中扮演的全新角色 

  作为一种逆转录病毒,HIV能将自己的病毒RNA基因组逆转录为双链的DNA,并整合入所感染细胞的基因组内。过去几十年,科学家们通过一系列结构、生化、以及分子病毒学的分析,已经阐明了参与这些步骤的多个酶反应。但由于这些病毒颗粒深藏于细胞质与细胞核中,很难对其进行机制上的研究。这也是为何科学家们想要开发一个无细胞的体系 

  先前,也有一些体外实验可以研究逆转录,或是整合的步骤,但这些实验一次只能观察一个步骤。而在本研究中,科学家们设计和优化的体系可以连续观察这两个步骤。 

  ▲连续观察HIV-1基因组逆转录和整合的体外无细胞体系(图片来源:参考资料[1] 

  具体来看,他们纯化了HIV-1病毒体,使用能穿孔的多肽,在病毒包膜上了一些小洞。随后,他们添加了一些dNTPs,促使逆转录的发生。实验中,科学家们成功观察到了双链DNA的积累。随后,科学家们往实验体系中添加了细胞提取物,重现了病毒DNA整合入外源DNA的过程。测序结果确认病毒DNA整合的方式与预期一致。 

  有意思的是,在确认哪些要素对于病毒的逆转录和整合起到关键作用的时候,一个意想不到的结果出现在科学家们面前——HIV的衣壳。从结构上看,衣壳是包裹在病毒遗传物质外的一层保护。但这篇论文发现,衣壳在病毒感染的过程中,起到了更为主动的作用 

  HIV的衣壳(黄色和紫色所示)包裹着病毒的RNA(蓝色所示)(图片来源:参考资料[2]CreditJanet Iwasa 

  通过遗传学或生物化学的方法,研究人员们发现,如果衣壳变得不稳定,病毒就无法通过逆转录来复制自己的遗传物质。这也是科学家们首次直接表明,衣壳是HIV感染的重要元件 

  俗话说眼见为实。为了看清衣壳如何参与到了HIV感染的过程,研究人员们使用冷冻电镜技术,看到在逆转录的过程中,衣壳大部分都保持完整。在逆转录发生的8-10个小时后,研究人员们依旧可以观察到大型的完整衣壳结构,且病毒的核酸从衣壳的网状晶格结构中排出。这一时间段恰好是逆转录产物积聚到峰值,发生整合的时间。 

  ▲冷冻电镜和分子建模技术让我们有机会以前所未有的细节看清病毒(图片来源:参考资料[2]CreditOwen Pornillos, Barbie Ganser-Pornillos 

  这和教科书上写的不一样本研究的通讯作者之一Wesley I. Sundquist教授说道,我们的数据显示病毒的衣壳在支持有效的逆转录方面,扮演了主动且不可或缺的角色。 

  研究人员们指出,这项研究在无细胞的体系中重塑了HIV的逆转录和整合,并表明病毒的衣壳在其中起到了重要的作用。与先前的理解不同,它不仅能保护病毒基因组,让病毒跨越细胞质,进入细胞核,接近整合位点,它还是逆转录过程的关键 

  对于针对衣壳蛋白的在研HIV药物来说,这项研究表明它们可能起效。而这个无细胞体系的建立,也有助于未来对HIV感染的关键步骤进行更详尽的研究,找到阻止HIV的全新方法。 

  

   (来源:学术经纬) 

  参考文献: 

  [1] Devin E. Christensen et al,. (2020), Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro, Science, DOI: 10.1126/science.abc8420 

  [2] HIV up close: Unprecedented view of virus reveals essential steps for causing AIDS, Retrieved October 8, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uouh-huc100220.php 

  链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33033190/ 

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