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可持久预防治疗癌症,我国学者开发水凝胶缓释mRNA癌症疫苗

2021-02-22

  mRNA疫苗,是将编码抗原蛋白的mRNA直接导入到人体细胞内,通过人体细胞的翻译系统合成相应的抗原蛋白,进而诱导人体产生对该抗原蛋白的免疫应答,以达到预防病毒感染或治疗疾病的目的。 

  mRNA疫苗,将体外的表达过程转移到体内,能够大大缩短了研发时间,降低研发成本,是对传统疫苗和药物研发的一次技术革新。在mRNA疫苗成功应用于新冠肺炎之前,全世界的科学家已经在研究mRNA疫苗在癌症预防和治疗中的用途,但始终未获得突破性进展 

  近日,国家纳米科学2020最新白菜平台王海团队和聂广军团队合作在美国化学会旗下期刊 Nano Letters 发表了题为:In Situ Transforming RNA Nanovaccines from Polyethylenimine Functionalized Graphene Oxide Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy 的研究论文。 

  研究团队设计了一种包含氧化石墨烯RO)和低分子量聚乙烯亚胺LPEI)的水凝胶,可用于递送携带了免疫刺激佐剂的mRNA疫苗,注射到黑色素瘤小鼠模型体内后,该mRNA疫苗可保持活性至少30天,抑制肿瘤生长并防止肿瘤转移。 

  这些研究结果表明,水凝胶递送系统很有潜力,可以帮助mRNA疫苗作为癌症免疫疗法,实现长期抗肿瘤作用 

  在新冠肺炎中,mRNA疫苗携带了编码新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)的mRNA,能够在人体细胞中翻译产生S蛋白,从而诱发人体产生针对新冠病毒的免疫反应,进而使人抵抗新冠病毒。 

  在癌症中,mRNA疫苗通常被设计为翻译与肿瘤相关的抗原,使人体免疫系统可以识别并消除癌症。 

  这一技术原理听起来并不复杂,但难点在于,mRNA非常不稳定,而且mRNA疫苗必须到达淋巴系统才能进一步发挥作用。 

  Moderna公司BioNTech公司率先获得FDA批准的;两款mRNA新冠疫苗,都是使用了脂质纳米颗粒LNP)来保护并递送核心的mRNA序列,这些脂质纳米颗粒LNP)通过注射并循环达到目标组织后,会降解并释放出其中的mRNA,这些mRNA 翻译成蛋白并诱发免疫反应,然后mRNA自身也会快速被降解 

  这种短暂的免疫过程,足以预防新冠病毒感染,但是,在癌症治疗中,需要更持久的mRNA递送才能达到稳定的治疗效果 

  为了实现对mRNA的持久递送,研究团队设计了一种含有氧化石墨烯低分子量聚乙烯亚胺水凝胶。氧化石墨烯具有表面积大的特点,可以有效载药,而聚乙烯亚胺则能够结合mRNA进行翻译。 

  研究团队还添加了Galderma公司开发的TLR7/8激动剂瑞喹莫德Resiquimod)作为佐剂,进一步增强对抗肿瘤免疫反应至关重要的抗原特异性CD8+T细胞的刺激和扩增。 

  为了测试其mRNA疫苗递送平台的效果,研究团队使用卵清蛋白作为模型抗原。将卵清蛋白mRNA瑞喹莫德佐剂水凝胶混合,并将其注射给黑素瘤小鼠模型,该黑色素瘤被设计为在其表面表达卵清蛋白。 

  实验结果表明,该水凝胶能够稳定释放疫苗(包括mRNA和佐剂),且成功迁移到淋巴结发挥作用,能够至少稳定持续30天时间。 

  与注射游离佐剂和无水凝胶mRNA的黑色素瘤小鼠模型相比,仅接受一次完整水凝胶mRNA疫苗注射的黑色素瘤小鼠的肿瘤明显更小,且进入肿瘤组织中的的CD8+T细胞数量也更多。 

  此外,水凝胶递送的mRNA疫苗,成功诱导了高水平的卵清蛋白特异性抗体,这表明该疫苗不尽抑制了肿瘤生长,还能阻止肿瘤的复发或转移。实际上,接受水凝胶mRNA疫苗注射的的黑色素瘤小鼠的肺组织中没有可观察到的肿瘤转移灶。 

  随着mRNA新冠疫苗的上市和大范围接种,越来越多的生物科技公司开始对开发mRNA癌症疫苗感兴趣,但目前mRNA癌症疫苗还处在早期阶段,且遇到了诸多障碍。 

  BioNTech公司罗氏公司联合开发的mRNA癌症疫苗在与免疫检查点抑制剂Tecentriq联用的1b期临床试验中,108名患者仅有8%的患者产生了免疫应答。 Moderna公司开发的mRNA癌症疫苗在免疫检查点抑制剂Keytruda联用治疗结直肠癌的1期临床试验也效果不佳。 

  

  总的来说,该研究表明,氧化石墨烯-聚乙烯亚胺水凝胶递送mRNA+佐剂,能够实现持久的癌症免疫治疗效果,有望成为有效的癌症mRNA疫苗递送平台 

  

   (来源:生物世界) 

  原文出处:Yin Y, Li X, Ma H, et al. In Situ Transforming RNA Nanovaccines from Polyethylenimine Functionalized Graphene Oxide Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy. Nano Lett. 2021 Feb 17. doi: 10.1021/acs.nanolett.0c05039. Epub ahead of print. PMID: 33594887. 

  链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33594887/ 

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